Τα ακριβή αίτια του μελανώματος δεν είναι γνωστά.

Ορισμένοι ενδογενείς και περιβαντολογικοί παράγοντες μπορούν να αυξήσουν τις πιθανότητες εκδήλωσης μελανώματος σε ένα άτομο, από τους οποίους ο σημαντικότερος είναι η υπέρμετρη έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία, και ειδικά στην υπεριώδη ακτινοβολία.

Οι κυριότεροι παράγοντες κινδύνου για το μελάνωμα είναι: 

• Υπεριώδης (UV) ακτινοβολία: Οι επιστήμονες θεωρούν ότι ένα μεγάλο μέρος της παγκόσμιας αύξησης της συχνότητας του μελανώματος, σχετίζεται με την αύξηση του χρόνου έκθεσης στον ήλιο των σύγχρονων ανθρώπων, π.χ. στις καλοκαιρινές διακοπές. Η νόσος είναι συχνότερη στους ανθρώπους που ζουν σε περιοχές με αυξημένη υπεριώδη ακτινοβολία. Οι τεχνητές πηγές υπεριώδους ακτινοβολίας, όπως οι τεχνητές πηγές μαυρίσματος (solarium), μπορούν επίσης να προκαλέσουν βλάβες στο δέρμα και να αυξήσουν τον κίνδυνο μελανώματος. Γιά τους λόγους αυτούς, οι δερματολόγοι συχνά προτρέπουν τους ανθρώπους να περιορίσουν την έκθεσή τους στη φυσική υπεριώδη ακτινοβολία και να αποφεύγουν τις τεχνητές πηγές ακτινοβολίας. 
• Ανοιχτόχρωμο δέρμα: Το μελάνωμα εμφανίζεται συχνότερα στα άτομα με ανοιχτόχρωμο δέρμα που καίγονται εύκολα στον ήλιο και μαυρίζουν ελάχιστα ή παρουσιάζουν εφηλίδες (κοινώς φακίδες), ή έχουν ανοιχτόχρωμα μαλλιά (κόκκινα, ξανθά) και μάτια (μπλέ, γκρί). Οι λευκοί άνθρωποι παρουσιάζουν μελάνωμα πολύ συχνότερα από τα άτομα της μαύρης φυλής, πιθανώς επειδή οι βλαπτικές επιδράσεις του ήλιου είναι εντονότερες και συχνότερες στους πρώτους.
• Μεγάλος αριθμός κοινών σπίλων: Η ύπαρξη πολλών κοινών σπίλων (με φυσιολογικό σχήμα, χρώμα και όρια) αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης μελανώματος. 
• "Δυσπλαστικοί" σπίλοι: Οι δυσπλαστικοί σπίλοι είναι αρκετά συχνοί και σημαντικό ποσοστό του γενικού πληθυσμού παρουσιάζει έναν ή περισσότερους από αυτούς τους σπίλους. Διαφέρουν από τους κοινούς σπίλους στο ότι έχουν μεγαλύτερο μέγεθος, σχετικά ανώμαλο σχήμα και χρώμα. Ο κίνδυνος μελανώματος είναι μεγαλύτερος στα άτομα που έχουν δυσπλαστικούς σπίλους καθώς και σε αυτούς με οικογενειακό ιστορικό δυσπλαστικών σπίλων και μελανώματος. 
• Ατομικό ιστορικό μελανώματος ή καρκίνου του δέρματος: Οι άνθρωποι που έχουν ιστορικό μελανώματος βρίσκονται στην ομάδα υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη δεύτερου μελανώματος. Υπάρχουν ασθενείς που αναπτύσσουν περισσότερα από δύο μελανώματα στο δέρμα τους. Επίσης, άτομα με ιστορικό ενός ή περισσοτέρων από τους κοινούς καρκίνους δέρματος (βασικοκυτταρικό καρκίνωμα ή ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να νοσήσουν από μελάνωμα.
• Οικογενειακό ιστορικό μελανώματος: Υπάρχουν οικογένειες που παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα μελανώματος. Η ύπαρξη δύο ή περισσότερων στενών συγγενών με αυτήν την ασθένεια αποτελεί παράγοντα κινδύνου. Όταν η νόσος παρουσιάζεται σε μια οικογένεια, τότε όλα τα μέλη της πρέπει να ελέγχονται τακτικά από δερματολόγο. 
• Αποδυναμωμένο ανοσοποιητικό σύστημα: Άνθρωποι των οποίων το ανοσοποιητικό σύστημα είναι εξασθενημένο από ορισμένες κακοήθειες, από φάρμακα που δίνονται μετά από μεταμόσχευση οργάνων, ή άλλες καταστάσεις (λοίμωξη HIV/ΑIDS) διατρέχουν αυξανόμενο κίνδυνο αναπτύξεως μελανώματος. 
• Σοβαρά εγκαύματα από τον ήλιο: Τα άτομα που αναφέρουν στο ιστορικό τους τουλάχιστον ένα σοβαρό ηλιακό έγκαυμα -με εμφάνιση παρατεταμένης κοκκινίλας ή φυσαλίδων- ιδιαίτερα ως παιδιά ή έφηβοι, έχουν αυξημένο κινδύνο για την ανάπτυξη μελανώματος. Γι΄αυτό, οι γιατροί συμβουλεύουν τους γονείς να προστατεύουν το δέρμα των παιδιών τους από τον ήλιο. Η προστασία αυτή μειώνει τον κίνδυνο μελανώματος στην ενήλικο ζωή. Τα έντονα ηλιακά εγκαύματα στην ενήλικο ζωή αποτελούν επίσης παράγοντα κινδύνου. 

  Τα άτομα υψηλού κινδύνου για την εκδήλωση μελανώματος, πρέπει να συμβουλεύονται συχνά τον ιατρό τους, να ενημερώνονται για την ασθένεια, τα συμπτώματά της και τους τρόπους πρόληψης και προστασίας.